北京凱吉特醫(yī)藥

真實(shí)世界證據(jù)的價(jià)值體現(xiàn)在中藥上市后再評(píng)價(jià)的方方面面，尤其在明確藥物臨床定位、完善安全性信息、確定臨床劑量、開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方面更加突出。

中成藥行業(yè)正處于前所未有之

大變革之中

      由于歷史原因，我國(guó)中成藥行業(yè)長(zhǎng)期無(wú)序發(fā)展，導(dǎo)致行業(yè)整體水平低、產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力差、國(guó)際市場(chǎng)份額小。中國(guó)工程院院士、中央文史館館員王永炎將之概括為“多、小、散、亂、全”。目前我國(guó)中成藥品種近9千種，批號(hào)近6萬(wàn)個(gè)，生產(chǎn)廠家近4千家，行業(yè)集中度低，此謂之“多”；行業(yè)集中度低，則無(wú)法孕育大企業(yè)，也無(wú)法研發(fā)大品種，此謂之“小”；眾多小企業(yè)各自為戰(zhàn)，難以形成合力，此謂之“散”；企業(yè)和產(chǎn)品過(guò)多，良莠不齊，監(jiān)管難度大，此謂之“亂”；企業(yè)產(chǎn)品種類多，低水平重復(fù)，產(chǎn)品缺少深入研發(fā)，此謂之“全”。多、小、散、亂、全，互為因果，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重制約了行業(yè)發(fā)展。

      打破惡性循環(huán)，在供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革的推動(dòng)下，制藥企業(yè)的并購(gòu)重組正如火如荼地進(jìn)行。這是一場(chǎng)極為慘烈的競(jìng)爭(zhēng)，參照歐美，我國(guó)中成藥的市場(chǎng)集中度或須提高4～5倍，至少過(guò)半企業(yè)須以各種方式離場(chǎng)。而要在這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中勝出，培育細(xì)分市場(chǎng)首選的過(guò)硬品種是必然選擇。

      信息革命推平了世界，導(dǎo)致產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的充分競(jìng)爭(zhēng)。以往靠著滿足區(qū)域內(nèi)醫(yī)療需求而勉強(qiáng)茍活的制藥企業(yè)，不得不面對(duì)來(lái)自全國(guó)乃至全球的激烈競(jìng)爭(zhēng)。這是普通品種生存下去的巨大挑戰(zhàn)，卻也是好的品種做大做強(qiáng)的重大機(jī)遇。在這一背景下，企業(yè)必須擯棄“全”的思維，篩選出研究基礎(chǔ)好、市場(chǎng)潛力大的品種，重點(diǎn)投入、深度研發(fā)，將之培育成細(xì)分市場(chǎng)的首選品種。

      這需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施嚴(yán)格、結(jié)果可信的上市后臨床再評(píng)價(jià)研究，需要經(jīng)得起考驗(yàn)的再評(píng)價(jià)循證證據(jù)；毫無(wú)疑問(wèn)，真實(shí)世界證據(jù)是重要的組成部分。

     美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊文指出：“真實(shí)世界證據(jù)與其他證據(jù)的本質(zhì)區(qū)別不在于研究方法和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境，即真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非存在諸多嚴(yán)格限制的科研場(chǎng)所。”從這一角度來(lái)看，中成藥臨床研究的需求與真實(shí)世界證據(jù)的特點(diǎn)完美契合。正常情況下，中成藥上市前都要開展嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），以明確其效力。但是，由于RCT在“嚴(yán)格限制的科研場(chǎng)所”開展，其結(jié)果并不一定適用于“醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭和社區(qū)”等真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境。因此上市后研究以真實(shí)世界研究為主。

      真實(shí)世界證據(jù)的價(jià)值體現(xiàn)在中藥上市后再評(píng)價(jià)的方方面面，但在明確藥物臨床定位、完善安全性信息、確定臨床劑量、開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方面其價(jià)值更加突出。

                發(fā)現(xiàn)適應(yīng)癥，明確臨床定位

      臨床定位寬泛是中成藥的普遍問(wèn)題，一方面導(dǎo)致中成藥同類藥物眾多，缺少差異競(jìng)爭(zhēng)，一方面導(dǎo)致中成藥療效不突出，對(duì)臨床決策的支撐不足，也有可能因此引入安全性風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。中醫(yī)藥的特點(diǎn)是從臨床中來(lái)，到臨床中去，臨床實(shí)際應(yīng)用的數(shù)據(jù)是中成藥臨床精準(zhǔn)定位的最根本依據(jù)。

     美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)的《21世紀(jì)治療法案》中明確指出真實(shí)世界證據(jù)可用于擴(kuò)展已獲批藥物的適應(yīng)癥，但因觀察性研究無(wú)法消除未知混雜因素的影響，且常采用回顧性數(shù)據(jù)收集策略，容易產(chǎn)生偏倚，故在判斷有效性時(shí)應(yīng)慎重。實(shí)踐中，常可通過(guò)真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)臨床定位線索，再通過(guò)RCT進(jìn)一步確證。

      以治療心腦血管疾病的活血化瘀類中成藥為例，種類繁多，上百種中成藥功能主治基本類似，同質(zhì)化現(xiàn)象十分嚴(yán)重。

      開展真實(shí)世界大樣本觀察性研究發(fā)現(xiàn)，某品種在臨床中既用于腦血管病，也用于心血管病，但都只用于病程中的某個(gè)階段；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兩種疾病的病程發(fā)展過(guò)程中該階段的病理環(huán)節(jié)相同；這種既符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論又與中醫(yī)藥學(xué)異病同治理論相一致的結(jié)果成為品種臨床定位的重要線索，于是品種擁有了十分鮮明的產(chǎn)品特色，從眾多競(jìng)品中脫穎而出。又比如真實(shí)世界的大樣本觀察性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，使用某品種的冠心病患者中有相當(dāng)比例合并抑郁癥，而真實(shí)世界有效性研究也提示，與同類藥物相比，該藥對(duì)于冠心病合并抑郁癥的患者療效更優(yōu)；分析處方發(fā)現(xiàn)，該品種除活血化瘀之處，其組方也符合中醫(yī)藥學(xué)疏肝解郁的治療大法，因此臨床定位于治療冠心病的同時(shí)改善冠心病患者的不良情緒，也實(shí)現(xiàn)了差異化競(jìng)爭(zhēng)。

明確安全性信息，完善說(shuō)明書

      中成藥說(shuō)明書普遍簡(jiǎn)單，其中“不良反應(yīng)”、“禁忌”、“注意事項(xiàng)”、“藥物相互作用”項(xiàng)下常因缺乏研究而標(biāo)為“尚不明確”，這給臨床應(yīng)用造成困擾，也成了中成藥納入醫(yī)保、基藥，或進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的絆腳石。中成藥上市前的研究，由于樣本量小、研究周期短、研究對(duì)象單一、合并疾病和合并用藥嚴(yán)格限制、用法用量規(guī)范，一般只能收集到較少的安全性信息，對(duì)藥品說(shuō)明書的支撐不足。中成藥在真實(shí)情況下和廣泛人群中應(yīng)用的安全性，只能通過(guò)真實(shí)世界研究來(lái)獲得。

      近年來(lái)，行業(yè)開展了數(shù)十個(gè)中成藥的真實(shí)世界安全性研究，通過(guò)登記注冊(cè)式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)前瞻性收集安全性數(shù)據(jù)，并分析國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的回顧性數(shù)據(jù)，將主動(dòng)監(jiān)測(cè)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)合起來(lái)，為產(chǎn)品說(shuō)明書安全性信息的完善提供了大量翔實(shí)數(shù)據(jù)。

為明確用藥劑量提供依據(jù)

      藥品說(shuō)明書對(duì)劑量的規(guī)定一般來(lái)源于新藥的臨床試驗(yàn)，而新藥臨床試驗(yàn)采取的劑量主要依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。一方面實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人在生物學(xué)上就存在較大差異，另一方面不同人群、不同疾病用藥劑量也可能不同，因此有時(shí)候說(shuō)明書的劑量與臨床實(shí)際劑量并不完全吻合。通過(guò)真實(shí)世界研究，發(fā)現(xiàn)中成藥臨床實(shí)際劑量使用的規(guī)律，并謹(jǐn)慎、恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)其合理性，對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥，從而提高療效和減少安全性風(fēng)險(xiǎn)意義重大。

     比如某中藥注射劑品種規(guī)定了成人劑量和以公斤體重計(jì)的兒童用藥劑量，但開展真實(shí)世界醫(yī)療電子數(shù)據(jù)分析時(shí)發(fā)現(xiàn)成人臨床實(shí)際用藥劑量低于說(shuō)明書推薦劑量；在對(duì)兒童體重與實(shí)際用藥劑量的研究中發(fā)現(xiàn)，兒童用藥劑量也低于說(shuō)明書推薦劑量。于是該藥基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，構(gòu)建了兒童用藥的體重-劑量曲線，開展了基于療效和安全性的受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為明確該藥臨床用藥劑量提供了扎實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

     以往的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)多來(lái)自于新藥研發(fā)時(shí)的RCT。如前所述，其結(jié)果內(nèi)部真實(shí)性較高，但外推性一般，藥物在臨床實(shí)際中的治療效果可能并沒有新藥臨床試驗(yàn)中所證實(shí)的效力那么高。真實(shí)世界的研究往往不是效力的研究，但是能反應(yīng)藥物臨床效果、效用或效益，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)真正關(guān)注的結(jié)局。

      藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本包括了直接成本、間接成本和隱性成本，RCT基本上只能收集到直接醫(yī)療成本，而直接非醫(yī)療成本、間接成本、隱性成本都或多或少與真實(shí)用藥情況下的患者群體特點(diǎn)相關(guān)，往往都需要通過(guò)真實(shí)世界研究來(lái)獲得。因此在真實(shí)世界研究中開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)更貼近臨床實(shí)際，對(duì)于醫(yī)保、基藥而言其循證證據(jù)更有價(jià)值。

      總之，打破中成藥行業(yè)“多、小、散、亂、全”格局，培育具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的中成藥大品種，真實(shí)世界研究將起到巨大的推動(dòng)作用。中醫(yī)藥行業(yè)對(duì)于真實(shí)世界研究的探索早已有之，推薦中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所謝雁鳴首席研究員等主編、人民衛(wèi)生出版社出版的《中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)與真實(shí)世界》一書。該書系統(tǒng)介紹了在大數(shù)據(jù)的時(shí)代背景下開展中醫(yī)藥真實(shí)世界研究的理論、方法、技術(shù)，并附有大量實(shí)例，可為相關(guān)研究提供借鑒。

     （作者謝雁鳴、王志飛單位為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）