一紙文件有望打開中藥上市的新入口。

這份文件名為《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》（下稱“征求意見稿”），2019年5月29日由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對外發(fā)布。目前，正在向社會各界征求意見，截止時間為8月29日。

真實世界，是指實際診療過程，與被稱為“金標準”的臨床試驗不同，其研究所用到的數(shù)據(jù)均來自于實際看病過程，與臨床用藥非常接近。

這是一種近幾年逐漸獲得國際認可的藥物研發(fā)及測試療效和安全性的新路徑。2015年，美國曾啟動阿司匹林的真實世界研究。阿司匹林是心臟病預防用藥，但一直缺乏最佳用藥劑量的科學依據(jù)。這項研究計劃將2萬名住院患者隨機分為兩組，分別使用兩種阿司匹林劑量，觀察預防效果，從而判斷出最佳用藥劑量。

在中國，真實世界研究則被視為解決中藥上市瓶頸的一把鑰匙。在這份征求意見稿中，特別提到的“中藥院內(nèi)制劑”，就是由各級醫(yī)院根據(jù)臨床需求自行研發(fā)的藥物，未獲藥品批準文號，但已經(jīng)在研發(fā)的醫(yī)院內(nèi)使用，其中中藥、中成藥占比較大。

華中科技大學公共衛(wèi)生學院教授尹平告訴《財經(jīng)》記者，此舉是希望借助已成為國際共識的真實世界證據(jù)，打開院內(nèi)制劑上市的新路徑。

“真實世界研究”被正式寫入官方文件，這樣的信號引起激烈爭議。有業(yè)內(nèi)人士擔心，如果允許藥物用真實世界證據(jù)代替臨床試驗獲批上市，可能會打開一個潘多拉盒子，發(fā)生并沒有嚴謹證據(jù)鏈條的藥物獲批上市的情況，引發(fā)療效和安全的風險。

圖/IC

真實世界證據(jù)更利于中藥？

這份43頁的征求意見稿自去年11月啟動討論，歷時六個月才完成。其間曾兩次召開研討會，作為征求意見稿專家組一員，尹平回憶，指南中列出了具有中國特色的“中藥醫(yī)院制劑”，這樣的表述體現(xiàn)出政策針對性，“這一塊討論得很多”。

中藥的院內(nèi)制劑，屬于中藥處方權(quán)的一種延伸，絕大多數(shù)屬復方組成。未通過藥監(jiān)審批上市，沒有批準文號，此前處于“灰色地帶”，僅在開發(fā)的醫(yī)院內(nèi)部流通。

實際上，一些療效好的院內(nèi)制劑被追捧為“明星小藥”，由于數(shù)量有限且只能掛號購買，“黃牛”代購猖獗。

首都兒研所自研的“膚樂霜”便是其一。這是一種治療兒童濕疹、風疹的藥膏，被視為“兒科明星藥”。在醫(yī)院內(nèi)購買一支膚樂霜的價格不到50元。

6月12日，《財經(jīng)》記者在某電商平臺上搜索“兒研所樂膚霜”，一家標著“百分百保真”的店鋪內(nèi)，該藥售價漲至100元，月銷167件。而首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院的“溫陽化痰穴貼（三伏貼）”也大受歡迎， 2018年用量超過1000萬貼。

這樣的院內(nèi)制劑并不少。以北京為例，106家醫(yī)院共有超過3400種院內(nèi)制劑，其中，中藥制劑為1500余個。

2018年，院內(nèi)制劑由注冊審批簡化為備案登記，醫(yī)院按要求提交備案資料即可。但未審批上市意味著院內(nèi)制劑只能在醫(yī)院內(nèi)部銷售，無法流通。

北京某中醫(yī)院一位藥劑科醫(yī)生告訴《財經(jīng)》記者，之前，醫(yī)院也想過將效果好的制劑申報上市，但是成本和投入太大了，與藥企合作轉(zhuǎn)讓費用又很低。這種情況下，醫(yī)院寧愿把這些古方壓著。

還有一些院內(nèi)制劑面臨著被“舍棄”的風險。上述藥劑科醫(yī)生說，這幾年原材料成本上漲的很快，加上水、電、人力、設(shè)備的花費，有些院內(nèi)制劑的制造費用已經(jīng)超過了銷售費用。北京中醫(yī)藥大學法學副教授鄧勇給出的一個案例是，中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院銷售的玉紅膏，用于治療瘡瘍腫痛等，院內(nèi)售價為每盒7.3元，但在2012年－2014年間，其平均生產(chǎn)成本已達11.61元。也就是說，醫(yī)院每賣出一盒玉紅膏就要貼進去4.31元。

醫(yī)院對院內(nèi)制劑定價并沒有自主權(quán)。有些院內(nèi)制劑在醫(yī)保用藥目錄上，只能按照最初入醫(yī)保時的價格售賣。鄧勇認為，大部分院內(nèi)制劑的售價還保持在上世紀八九十年代的水平，想要審批上市也非易事。

一位中醫(yī)藥研究者抱怨，中藥需按照化藥的審批流程申請上市，從一期到三期臨床試驗，時間跨度太長了。

況且，有些試驗也沒法像化學藥一樣操作，比如劑量爬坡，即增加受試者接受的藥物劑量，測試藥物的療效及安全性。

“中藥沒法像西藥一樣有顯著的療效，很多試驗數(shù)據(jù)達不到上市標準，時間越拖越長，從幾年甚至到幾十年都有可能，有些申請還失敗了。”鄧勇對《財經(jīng)》記者分析，成本投入少說也要幾十萬元，時間越長，投入更像無底洞。

在尹平看來，“到了瓶頸不打開不行的時候了”，得縮短中藥上市的進程。這份征求意見稿中提到，“對于中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)，若能將真實世界研究與隨機對照臨床試驗相結(jié)合，將為中藥醫(yī)院制劑探索出科學可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)”。

真實世界可替代臨床實驗嗎？

真實世界的研究，與臨床實驗的本質(zhì)區(qū)別是應用場景的不同。

四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心副教授唐德英，曾用在不同環(huán)境下釣魚來比較臨床試驗和真實世界研究。前者是在理想狀態(tài)下釣魚，比如魚塘或者網(wǎng)箱，都是高度控制的人工環(huán)境。真實世界研究，則會選擇自然環(huán)境，如江河湖泊。

換句話說，真實世界研究所用到的數(shù)據(jù)，來自于各種日常醫(yī)療過程，分析后，獲得醫(yī)療產(chǎn)品使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據(jù)。

尹平認可真實世界研究可一定程度替代化藥審批里的一、二期臨床試驗，比如確定臨床定位的目標人群、用法用量。這些具體的設(shè)定可根據(jù)真實世界研究結(jié)果確定，在此基礎(chǔ)上，再做一個確認試驗就可批準上市。

征求意見稿中，明確了六種可使用真實世界證據(jù)的情形，除院內(nèi)制劑的臨床研發(fā)外，還有罕見病治療藥物、修訂適應癥或聯(lián)合用藥范圍、上市后藥物再評價、指導臨床研究設(shè)計以及精準定位目標人群。

北京大學循證醫(yī)學中心副主任詹思延評價，此次征求意見稿中，明確了哪些情況能夠使用真實世界證據(jù)很重要，并不是什么情況下都可以不用做臨床試驗。

美國于2016年12月通過《21世紀治愈法案》，提出將在藥品和醫(yī)療器械審批中采用真實世界證據(jù)，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)。2014年，歐盟藥物管理局（EMA）啟動了適應性許可試點項目，用以評估利用觀察性研究數(shù)據(jù)輔助決策的可行性，并于2016年11月發(fā)布了《藥物上市后有效性評價科學指南》。

這次的征求意見稿相當于在國內(nèi)搭建了一個政策性平臺，使用者可以是醫(yī)院、企業(yè)甚至是個人。尹平告訴《財經(jīng)》記者，此次明確了院內(nèi)制劑可通過真實世界證據(jù)研發(fā)，后續(xù)會有資本進入這個領(lǐng)域，希望能通過多方努力解決中藥上市瓶頸。

此前，已有企業(yè)開始嘗試用真實世界研究判斷藥物的療效及安全性。2017年，中國中藥協(xié)會等單位曾啟動為期5年的“藿香正氣液”真實世界研究。通過分析100萬臨床使用藿香正氣液的真實案例，揭示其作用特點及療效。

百濟神州生物藥研究首席總監(jiān)李康對《財經(jīng)》記者分析，用真實世界證據(jù)作為藥物審批的標準，需要很謹慎。真實世界研究中會摻雜很多人為干擾因素，需要多少案例，如何記錄分析，怎樣評估等，都需要一一規(guī)范。

對于單一病種發(fā)病率僅有百萬分之幾水平的罕見病，用臨床試驗研發(fā)藥物需要很長時間，投入大，藥企也沒有信心去做投入大、回饋很少的研發(fā)，這個時候嘗試選擇真實世界證據(jù)，可能會更有利于患者。

按照國際衛(wèi)生組織（WHO） 估算，全球目前已經(jīng)明確的罕見病超過了6000種。

目前，國內(nèi)真實世界研究尚處于起步階段，真實世界證據(jù)能否驗證藥物安全性和有效性仍有待討論，能否成為藥物上市的參考更需時間摸索。

“真實世界證據(jù)可以作為一個引子，成為臨床試驗的敲門磚，但對藥物的批準需要完整的證據(jù)鏈條。” 李康說。

不是所有的數(shù)據(jù)都可以

真實世界研究中，最關(guān)鍵的一環(huán)是數(shù)據(jù)，從數(shù)據(jù)到證據(jù)則需要嚴謹?shù)慕y(tǒng)計學分析方法。

真實世界數(shù)據(jù)來自于日常診療，比如病歷、醫(yī)保系統(tǒng)等臨床數(shù)據(jù)。藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人李天泉對《財經(jīng)》記者說，“真實世界研究是剛剛提出來的概念，會不會出現(xiàn)‘老酒裝新瓶’的情況。”這是一套很復雜的體系，并不是所有的臨床數(shù)據(jù)都能作為真實世界數(shù)據(jù)，“沒那么簡單。”

這也是征求意見稿制定者最為擔心的一點。不過，尹平說，“不能因為擔心就不往前走”。

對“真實世界數(shù)據(jù)”能否被采納的前提條件是：任何以藥品注冊為最終目的的對于真實世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的使用，都需要提前與監(jiān)管部門進行充分溝通交流，以確保雙方對于研究目標和方法等的共識。

詹思延告訴《財經(jīng)》記者，在數(shù)據(jù)收集時要考慮是否存在選擇性偏移或壁壘，從數(shù)據(jù)到證據(jù)也需要嚴格的設(shè)計。

如貝伐珠單抗，這是一種單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批卡鉑與紫杉醇聯(lián)合化療。這種抗體制劑用于非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。但在真實世界中，患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于此，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月，該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項真實世界研究結(jié)果提供了支持證據(jù)。

其中一項實驗來自山東腫瘤醫(yī)院的真實世界研究。研究者共收集和分析了2012年1月至2014年10月期間在山東省腫瘤醫(yī)院和研究所接受治療的1352例晚期非小細胞肺癌患者的資料。在分析過程中，研究者采用復雜的統(tǒng)計模型和分析方法調(diào)整混雜，從而得出有說服力的結(jié)論。

與臨床試驗相比，真實世界研究并不是降低了標準。其可與傳統(tǒng)臨床試驗提供的證據(jù)互為補充，綜合形成完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，而非替代之。但具體情況下孰輕孰重，仍然需要更進一步的答案。

尹平稱，藥物的品種太復雜，要防止這種方法被濫用。如果理解片面，會覺得真實世界研究很簡單，花費人力物力后試驗結(jié)果達不到要求。因此，他建議申請者采用這個方法時要提前與藥審中心溝通，可將藥物研發(fā)的政策風險降到最低。