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引言：
自2016年7月14日總局發(fā)布《特殊醫(yī)學用途配方食品注冊管理辦法》的四個配套文件以來，臨床試驗一直是圈內人士的一個“心病”。雖《特殊醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質量管理規(guī)范》還未正式落地，但此次高研院組織的特醫(yī)食品臨床試驗管理規(guī)范專題會議著實得吸引了很多企業(yè)的眼球。這次邀請到的大咖--北京協(xié)和醫(yī)院的陳主任對該文件的解讀使大家對特醫(yī)食品的臨床試驗為什么做？在哪做？怎么做？有了非常清晰的認識。
特定全營養(yǎng)配方食品為什么做臨床試驗？
新食品安全法明確將特醫(yī)食品納入食品管理，不能聲稱對疾病的治療功能。但注冊管理辦法中又明確要求特定全營養(yǎng)配方食品需要進行臨床試驗，要具有臨床效果。這種自相矛盾的要求使得很多企業(yè)都摸不著頭腦。此次會議上，陳主任全方位得剖析了特定全營養(yǎng)配方食品為什么要做臨床試驗。
1、特定全營養(yǎng)配方食品無配方標準。GB 29922未對特定全營養(yǎng)配方食品營養(yǎng)素種類和限量作出具體規(guī)定，僅規(guī)定以全營養(yǎng)配方食品為基礎，依據(jù)特定疾病的病理生理變化對部分營養(yǎng)素進行適當調整。可見，特定全營養(yǎng)配方食品目前無配方標準，企業(yè)研發(fā)出的產品必定會五花八門，婆說婆有理，公說公有理，很難判定誰的產品有效，誰的產品無效。因此，企業(yè)只能通過臨床試驗去驗證產品的有效性。
2、與其他產品進行區(qū)分。2015年歐洲食品安全局（EFSA）發(fā)布了FSMP科學與技術指南，將特定全營養(yǎng)配方食品與普通的強化食品、膳食補充劑、通用的患者膳食以及全營養(yǎng)配方食品等四類產品進行區(qū)分，旨在加強產品的監(jiān)管力度，防止市場亂象發(fā)生。我國要求特定全營養(yǎng)配方食品進行臨床試驗，目的也是為了區(qū)分該類產品與其他產品。陳主任指出，目前市面上有些公司的產品既用作通用型的全營養(yǎng)產品，又用作疾病特異性全營養(yǎng)產品。為了規(guī)范未來特醫(yī)食品的銷售，保護那些花了大量注冊費用而取得特定全營養(yǎng)配方食品批件的企業(yè)的利益，國家未來也會加強對不同產品監(jiān)管。如果是通用型的全營養(yǎng)配方食品，標簽上就不能標注有特定疾病的適宜人群。另外，陳主任透露，特醫(yī)食品未來是有機會納入醫(yī)保的，但特定全營養(yǎng)配方食品的可能性最大。因此，要驗證特定的優(yōu)于通用型的，就要通過臨床試驗去驗證。
在此，陳主任提示到，標注特定全營養(yǎng)配方食品的適用人群和食用方法要十分慎重。以糖尿病全營養(yǎng)配方食品為例，如果適用人群既有普通的糖尿病患者，又有應激性高血糖患者，食用方法既包括口服，又包括管飼，是否都需要臨床試驗去一一驗證，目前還不得而知。
3、為了特醫(yī)食品能夠進入醫(yī)保。如大量臨床試驗能夠證明特定全營養(yǎng)配方食品具有改善臨床結局，減少整體醫(yī)療費用，特醫(yī)食品才有機會被納入醫(yī)保。
可見，特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗是不得不做的。
特醫(yī)食品的臨床試驗在哪做？
特醫(yī)食品的注冊臨床試驗要按照GCP的要求，在藥物臨床試驗基地開展，另外，還要求該基地:
1、具有營養(yǎng)科室和經(jīng)過認定的與所研究的特醫(yī)食品相關的專業(yè)科室。如糖尿病產品選擇在內分泌科做，癲癇產品可在神經(jīng)科做，肌肉衰減癥可在老年科或神經(jīng)科做，食物蛋白過敏可在兒科做等。
2、具備開展特醫(yī)食品臨床試驗研究的條件。
3、臨床試驗單位制定FSMP臨床試驗標準操作規(guī)程。
陳主任提到，任何自行進行的臨床試驗不被納入特醫(yī)食品的注冊臨床試驗中，必須在GCP的要求下，在藥物臨床試驗基地進行試驗。GCP規(guī)范了特定FSMP臨床試驗研究過程，既保證了臨床研究結果的科學性、可靠性，又保護了受試者的權益并保障其安全。
特醫(yī)食品的臨床試驗怎么做？
特醫(yī)食品不像藥品，含多種營養(yǎng)成分，無固定作用靶點，還需要通過臨床試驗驗證一個比較模糊的營養(yǎng)結果。在陳主任看來，特醫(yī)食品的臨床試驗不比藥品的容易。
但由于特醫(yī)食品畢竟是食品，故FSMP的注冊臨床試驗要求與藥品的注冊臨床試驗要求略有區(qū)別，如下表所示：
其他有關FSMP注冊臨床試驗的要求：
1、資料要求：
1）產品配方組成；
2）生產工藝；
3）標準要求；
4）表明產品安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果相關資料；
5）具有法定資質的食品檢驗機構出具的合格的試驗樣品檢驗報告。
據(jù)劉主任解讀，對于產品的安全性，以難治性癲癇全營養(yǎng)配方食品為例，脂肪供能比可高達80%，因此需要提供高脂肪含量對受試者無不良影響的安全性研究資料。對于營養(yǎng)充足性，證明產品各營養(yǎng)成分滿足相關標準、指南、共識的要求即可。
2、試驗設計要求：
原則上采用隨機對照試驗，如采用其他試驗設計的，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、該試驗設計的科學程度和研究控制條件等依據(jù)。
隨機對照試驗可采用盲法或開放設計，提供采用不同設盲方法的理由及相應的控制偏倚措施。編盲、破盲和揭盲應明確時間點及具體操作方法，并有相應的記錄文件。
3、對照樣品要求：
用于臨床試驗用對照樣品應當是已獲批準的相同類別的特定全營養(yǎng)配方食品。如無該類產品，可用已獲批準的全營養(yǎng)配方食品或相應類別的腸內營養(yǎng)制劑。根據(jù)產品貨架期和研究周期，試驗樣品、對照樣品可以不是同一批次產品。
另外，還需提供對照樣品的選擇依據(jù)，說明其與試驗用FSMP在安全性、營養(yǎng)充足性、特殊醫(yī)學用途臨床效果和適用人群等方面的可比性。
試驗組和對照組受試者的能量應當相同、氮量和主要營養(yǎng)成分攝入量應當具有可比性。
4、受試者選擇：
受試者入選時，應充分考慮試驗組和對照組受試期間臨床治療用藥在品種、用法和用量等方面應具有可比性，從而避免獲得的觀察數(shù)據(jù)不具有可評價的基礎，難以反映受試者營養(yǎng)/或疾病狀態(tài)的改善是來自于治療用藥的不同或受試樣品的不同。
5、觀察時間和觀察指標：
觀察時間：原則上不少于7天。
觀察指標：
1）安全性（耐受性）指標：如胃腸道反應等指標、生命體征指標、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化指標等。
2）臨床效果觀察指標：
人體測量指標，如體重、上臀肌圍、三頭肌皮褶厚度、小腿圍、握力、步速等。
生化檢查指標，如白蛋白、轉鐵蛋白、前白蛋白、視黃醇結合蛋白等。
機體組成，如生物電阻抗、DXA、CT、代謝車等。
免疫功能指標，如總淋巴細胞計數(shù)、遲發(fā)性皮膚過敏實驗、Hs-CRP等。
另外還可以選擇其他觀察指標，如：
營養(yǎng)綜合評估指標（SGA、MNA）。半衰期3-6個月，觀察時間較長，難做，但有說服力！
胰島素使用量（以糖尿病全營養(yǎng)產品為例）。有可操作性，但是執(zhí)行較難，醫(yī)生必須嚴格按照SOP的要求根據(jù)病人的血糖狀態(tài)增加或減少胰島素的使用量。
生活質量。觀察時間長，難做。
食物誤吸頻率。
臨床終點指標，如平均住院日、ICU住院日、病死率、嚴重并發(fā)癥發(fā)生率、藥物經(jīng)濟學指標等。高度推薦!但具有高難度，樣本量一般為8000例。
特醫(yī)食品注冊臨床試驗的難點：
1、營養(yǎng)評估無“金標準”。另外，營養(yǎng)狀態(tài)為非特異性，即時性差。因此，主要指標的選擇是最大的難點。
2、樣本量大，驗證時間長。與藥品臨床驗證相比，營養(yǎng)干預的效果需要更大樣本人群，更長的時間去驗證。
3、觀察指標的干擾因素多。如飲食、疾病/器官功能狀態(tài)。
4、受試者管理困難。受試者的依從性差，不好管理。
5、樣本量大，需考慮樣品的發(fā)放和儲存問題。
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