北京凱吉特醫(yī)藥

生化藥大多為“輔助用藥”或“重點(diǎn)監(jiān)控藥品”

8年前的《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》中，將“多組分生化藥”定義為原材料來(lái)源于人、動(dòng)物的組織或者體液，或者通過(guò)發(fā)酵而來(lái)的非單一成分的藥品。

而《生化藥品GMP附錄》則將生化藥品是指從動(dòng)物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品；來(lái)源于人的組織、尿液的產(chǎn)品也按照附錄執(zhí)行。再一次強(qiáng)調(diào)了藥品的屬性——“安全、有效、質(zhì)量可控”。

據(jù)此通知，生化藥品主要包括：蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產(chǎn)品）。

結(jié)合到市場(chǎng)現(xiàn)狀，可以看到，醫(yī)院銷售額較大的生化藥品有胸腺五肽、小牛血去蛋白提取物、胸腺肽、腦苷肌肽和復(fù)合輔酶等，主要是以神經(jīng)保護(hù)劑和免疫增強(qiáng)劑被臨床應(yīng)用。此類產(chǎn)品成分結(jié)構(gòu)不明確，療效不明確常被定義為“輔助用藥”，又因臨床使用量大而被列入“重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄”。目前的醫(yī)保目錄調(diào)整政策對(duì)輔助用藥態(tài)度偏負(fù)面，醫(yī)保支付政策趨向于從嚴(yán)管控此類藥品的使用。

整體而言，此類品種的銷售增長(zhǎng)面臨壓力，現(xiàn)CFDA發(fā)布生化藥品GMP附錄從嚴(yán)監(jiān)管，將會(huì)增加企業(yè)成本，加快生化藥企業(yè)的淘汰。

成本增加加快生化藥企業(yè)淘汰

2015年CFDA曾對(duì)胸腺肽類產(chǎn)品企業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查。原因?yàn)椋盒叵俚膩?lái)源不明確，胸腺的供應(yīng)商管理不足，生產(chǎn)系統(tǒng)病毒滅活工藝驗(yàn)證未針對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)，質(zhì)量控制系統(tǒng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)缺失等。

生化藥品GMP附錄特別在供應(yīng)鏈管理、廠房與設(shè)備、病毒去除/滅活及驗(yàn)證等章節(jié)細(xì)化執(zhí)行條例硬性要求企業(yè)提高質(zhì)量管理。“供應(yīng)鏈管理”的第二十七條“供應(yīng)商管理”中，明確要求質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)建立供應(yīng)商質(zhì)量管理檔案，并且還要按第二十八條“供應(yīng)商審計(jì)”定期對(duì)原材料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。

“廠房與設(shè)備”的第十五條“生產(chǎn)區(qū)設(shè)置要求”對(duì)于“前處理”有明確要求，“原材料前處理應(yīng)有專用區(qū)域，原料（原液）制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)嚴(yán)格分開(kāi)。原料（原液）制備和制劑生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)分別獨(dú)立設(shè)置”。生化藥品GMP附錄暫沒(méi)有像“中成藥”的GMP要求那樣，對(duì)于含“中藥提取”的中成藥GMP證書(shū)會(huì)以括弧號(hào)內(nèi)注明那樣要求“生化藥品前處理”的環(huán)節(jié)。

“病毒去除/滅活及驗(yàn)證”環(huán)節(jié)早在《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》中有所要求。生化藥品GMP附錄新規(guī)明確了病毒去除/滅活方法的驗(yàn)證中的病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)不得使用生產(chǎn)廠房設(shè)施和設(shè)備，這意味著企業(yè)需要采用與實(shí)際生產(chǎn)工藝最接近（適當(dāng)縮小）的模擬工藝條件去進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

經(jīng)過(guò)驗(yàn)證有效的工藝步驟其工藝參數(shù)（溫度、時(shí)間、膜型號(hào)和規(guī)格、滅活劑種類和濃度等）和產(chǎn)品驗(yàn)證時(shí)的其它條件（溶液的pH、離子濃度、蛋白濃度、保護(hù)劑種類和濃度等）在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中不得再改變，必需維持在驗(yàn)證時(shí)確定的許可范圍內(nèi)。如果超出原限定的范圍，需要重新進(jìn)行驗(yàn)證。此政策一旦獲批，對(duì)于沒(méi)有建立“病毒去除/滅活及驗(yàn)證”關(guān)鍵工藝參數(shù)的生化藥企業(yè)恐怕要停產(chǎn)一段時(shí)間做調(diào)整。

質(zhì)量管理必須按照《中華人民共和國(guó)藥典》和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生化藥品原材料、輔料、中間品、原料（原液）及成品進(jìn)行檢驗(yàn)。無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)應(yīng)依據(jù)品種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此規(guī)則對(duì)于企業(yè)產(chǎn)品已在藥典目錄內(nèi)的如胸腺五肽和肝素鈉，或生化藥品企業(yè)內(nèi)部已建立嚴(yán)格的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系利好。

生化藥品GMP附錄提倡生化藥品的質(zhì)量控制采用生物分析技術(shù)，筆者認(rèn)為成本最高在于對(duì)原材料的動(dòng)物種屬進(jìn)行鑒別（如PCR法等），對(duì)于企業(yè)而言配套的儀器和質(zhì)量分析人員要求相對(duì)較高。

結(jié)論

生化藥品GMP附錄的出臺(tái)，將規(guī)范生化藥企業(yè)的生產(chǎn)，有利于民眾健康。但是對(duì)于大多數(shù)生化藥品生產(chǎn)廠家而言，此規(guī)則的出臺(tái)將加快行業(yè)的優(yōu)勝劣汰，唯有從硬件和管理軟件都及格的企業(yè)才能獲得未來(lái)市場(chǎng)的入場(chǎng)券。